La cible NDRG1 de mTOR confère une résistance dépendante de MGMT à la chimiothérapie alkylante

Un microenvironnement hypoxique induit une résistance aux agents alkylants en activant des cibles dans la voie de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR). Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette chimiorésistance induite par hypoxie médiée par mTOR demeurent cependant flous. Ici, nous identifions la cible mTOR N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) comme un déterminant clé de la résistance à la chimiothérapie alkylante, provoquée par l'hypoxie mais aussi par des mesures thérapeutiques telles que l'irradiation, les corticostéroïdes et l'exposition chronique aux agents alkylants via des voies moléculaires distinctes impliquant le facteur inductible par hypoxie (HIF)-1alpha, p53 et la voie mTOR complexe 2 (mTORC2)/sérum protéine kinase induite par glucocorticoïdes 1 (SGK1). La résistance à la chimiothérapie alkylante mais pas à la radiothérapie dépendait de l'expression et de l'activité de NDRG1. Dans les tissus tumoraux post-traitement de patients atteints de gliomes malins, NDRG1 était induit et prédictif d'une mauvaise réponse à la chimiothérapie alkylante. À un niveau moléculaire, NDRG1 se liait et stabilisait des méthyltransférases, principalement O(6)-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT), une enzyme clé pour la résistance aux agents alkylants chez les patients atteints de glioblastome. Chez les patients atteints de glioblastome, la méthylation du promoteur MGMT dans le tissu tumoral n'était pas plus prédictive de la réponse à la chimiothérapie alkylante chez les patients ayant reçu des corticostéroïdes concomitants.