Les études structure−réactivité de la paraoxonase sérique PON1 suggèrent que son activité native est lactonase

PON1 est le membre le mieux étudié d'une famille d'enzymes appelées paraoxonases sériques, ou PON, identifiées chez les mammifères (y compris les humains) et d'autres vertébrés ainsi que chez les invertébrés. Les PON présentent une gamme d'activités importantes, y compris le métabolisme des médicaments et la détoxification des organophosphates tels que les agents neurotoxiques. PON1 réside sur les HDL (le "bon cholestérol") et est également impliqué dans la prévention de l'athérosclérose. Malgré cette richesse d'activités, l'identité du substrat natif de PON1, à savoir le substrat pour lequel cette enzyme et d'autres enzymes de la famille PON ont évolué, reste inconnue. Pour élucider la préférence de substrat et d'autres détails du mécanisme de catalyse de PON1, des études structure-activité ont été réalisées avec trois groupes de substrats connus pour être hydrolysés par PON1 : les phosphotriesters, les esters et les lactones. Nous avons constaté que l'hydrolyse des esters aryles est principalement régie par des facteurs stériques et non par le pK(a) du groupe partant. Les taux d'hydrolyse des esters aliphatiques sont beaucoup plus lents et montrent une dépendance similaire au pK(a) du groupe partant par rapport à celle des réactions non enzymatiques en solution, tandis que les phosphotriesters aryles montrent une dépendance beaucoup plus élevée que la réaction non enzymatique respective. L'hydrolyse des lactones catalysée par PON1 montre presque aucune dépendance au pK(a) du groupe partant, et contrairement à tous les autres substrats, les lactones semblent différer dans leurs valeurs de K(M) plutôt que de k(cat). Ces résultats, ainsi que les taux relativement élevés mesurés avec plusieurs substrats de lactones (k(cat)/K(M) d'environ 10(6) M(-)(1) s(-)(1)), impliquent que PON1 est en fait une lactonase.