Le signalement Wnt/β‐caténine est hyperactivé dans la sclérodermie systémique et induit des réponses fibrogènes dépendantes de Smad dans les cellules mésenchymateuses

OBJECTIF : La fibrose dans les maladies humaines et les modèles animaux est associée à une activation aberrante de la voie Wnt/β-caténine. Le but de cette étude était de caractériser la régulation, l'activité, le mécanisme d'action et la signification du signalement Wnt/β-caténine dans le contexte de la sclérodermie systémique (SSc). MÉTHODES : L'expression des composants de la voie de signalisation Wnt dans les échantillons de biopsie cutanée de SSc a été analysée. La régulation des réponses profibrogènes par Wnt/β-caténine canonique a été examinée dans des cellules mésenchymateuses humaines explantées. Les réponses fibrogènes ont été étudiées en utilisant des essais de prolifération, de migration et de contraction de gel. La spécification du sort cellulaire des préadipocytes sous-cutanés par le signalement Wnt canonique a été évaluée. RÉSULTATS : L'analyse des données d'expression génomique publiées a révélé une expression élevée du récepteur Wnt FZD2 et de la cible Wnt LEF1 et une expression réduite des antagonistes Wnt DKK2 et WIF1 dans les échantillons de biopsie cutanée de sous-ensembles de patients atteints de SSc cutané diffus par rapport aux autres sous-ensembles distincts. L'analyse immunohistochimique a montré une expression accrue de β-caténine nucléaire dans ces échantillons de biopsie. In vitro, Wnt-3a a induit l'activation de β-caténine, stimulé la prolifération et la migration des fibroblastes, la contraction du gel de collagène et la différenciation des myofibroblastes, et a amélioré l'expression des gènes profibrogènes. Des approches génétiques et pharmacologiques ont été utilisées pour démontrer que ces réponses profibrogènes impliquaient un signalement autocrine du facteur de croissance transformant β via Smads. En revanche, dans des préadipocytes sous-cutanés explantés, Wnt-3a a réprimé l'adipogenèse et promu la différenciation des myofibroblastes. CONCLUSION : Le signalement Wnt canonique était hyperactivé dans les échantillons de biopsie cutanée de SSc. Dans les cellules mésenchymateuses explantées, Wnt-3a a stimulé les réponses fibrogènes tout en supprimant l'adipogenèse. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que les Wnts ont des effets profibrogènes puissants et que le signalement Wnt canonique joue un rôle important dans la pathogenèse de la fibrose et de la lipoatrophie dans la SSc.