Létalité synthétique de l'inhibition de PARP dans les cancers sans mutations BRCA1 et BRCA2

L'utilisation du concept de létalité synthétique a offert de nouvelles opportunités pour le développement de thérapies ciblées, en permettant de cibler les aberrations génétiques de perte de fonction. Dans les cellules cancéreuses présentant une perte de fonction de BRCA1 ou BRCA2, qui souffrent d'une déficience en réparation de l'ADN par recombinaison homologue, l'inhibition de l'activité enzymatique de PARP1 conduit à une accumulation de cassures simple brin qui sont converties en cassures double brin mais ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. L'inhibition de PARP a donc été avancée comme une nouvelle thérapie ciblée pour les cancers portant des mutations BRCA1/2. Cependant, des preuves précliniques et cliniques préliminaires suggèrent un champ d'application potentiellement plus large pour les inhibiteurs de PARP. La perte de fonction de diverses protéines impliquées dans la réparation des cassures double brin autres que BRCA1/2 a été suggérée comme étant létale synthétiquement avec l'inhibition de PARP. L'inactivation de ces gènes a été rapportée dans un sous-ensemble de cancers humains et pourrait donc constituer des biomarqueurs prédictifs pour l'inhibition de PARP. Ici, nous discutons des preuves que l'utilisation clinique de l'inhibition de PARP pourrait être plus large que le ciblage des cancers chez les porteurs de mutations germinales BRCA1/2.