La biologie et la pertinence clinique de la voie suppresseur de tumeur PTEN

Les altérations génétiques ciblant le gène suppresseur de tumeur PTEN figurent parmi les mutations somatiques les plus fréquemment observées dans les cancers humains. De telles lésions ont été notées dans les cancers de la prostate et de l'endomètre, ainsi que dans le glioblastome multiforme, entre autres. De plus, la mutation germinale de PTEN conduit au développement des syndromes prédisposants héréditaires au cancer associés, tels que la maladie de Cowden et le syndrome de Bannayan-Zonana, où l'incidence des cancers du sein et de la thyroïde est élevée. Le produit protéique, PTEN, est une phosphatase lipide, dont l'activité enzymatique sert principalement à éliminer des groupes phosphate de molécules clés de signalisation phosphoinositide intracellulaire. Cette activité sert normalement à restreindre les signaux de croissance et de survie en limitant l'activité de la voie de la phosphoinositide-3 kinase (PI3K). Plusieurs lignes de preuve soutiennent l'idée que cette fonction est critique pour la capacité de PTEN à maintenir l'homéostasie cellulaire. En effet, l'absence de PTEN fonctionnel dans les cellules cancéreuses entraîne une activation constitutive des composants en aval de la voie PI3K, y compris les kinases Akt et mTOR. Dans des organismes modèles, l'inactivation de ces kinases peut inverser les effets de la perte de PTEN. Ces données soulèvent la possibilité que des médicaments ciblant ces kinases, ou la PI3K elle-même, pourraient avoir une activité thérapeutique significative dans les cancers sans PTEN. Les inhibiteurs de la kinase Akt sont encore en développement ; cependant, comme premier test de cette hypothèse, des essais de phase I et de phase II d'inhibiteurs de mTOR, à savoir la rapamycine et les analogues de la rapamycine, sont en cours.