La résistance du cancer de la prostate à la thérapie de privation androgénique implique souvent une transformation neuroendocrinienne. À l'aide du séquençage de l'ARN unicellulaire de souris transgéniques atteintes d'adénocarcinome de la prostate (TRAMP) à travers différentes étapes pathologiques (adénocarcinome précoce au cancer de la prostate neuroendocrinien avancé NEPC), nous trouvons un cluster neuroendocrinien précoce marqué par une élévation de HOXD11, conservé dans le NEPC humain. La suppression génétique de HOXD11 bloque la différenciation neuroendocrinienne et restaure la signalisation du récepteur androgénique (AR). Mécaniquement, HOXD11 active directement FOXA2 et les sous-unités du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) (GRIN1/GRIN3A), des voies surexprimées dans le NEPC et liées à un mauvais pronostic. L'inhibition pharmacologique de NMDAR par la mémantine supprime la progression du NEPC de manière préclinique. Notamment, une observation clinique préliminaire chez un patient évaluable ayant échoué à la chimiothérapie pour le NEPC montre une régression radiographique des lésions primaires et métastatiques après traitement à la mémantine. Ces résultats établissent HOXD11 comme un moteur de transformation neuroendocrinienne et soutiennent l'investigation plus approfondie de la mémantine comme stratégie thérapeutique candidate pour le NEPC.
Wu et al. (Ven,) ont étudié cette question.