La mutagenèse d'insertion combinée avec des mutations somatiques acquises provoque la leucémogenèse suite à une thérapie génique chez des patients atteints de SCID-X1

Le SCID lié à l'X (SCID-X1) est susceptible d'être corrigé par une thérapie génique utilisant des vecteurs gammaretroviraux conventionnels. Ici, nous décrivons l'occurrence d'une leucémie lymphoblastique aiguë des cellules T (T-ALL) clonale promue par la mutagenèse d'insertion dans un essai de thérapie génique complété pour 10 patients atteints de SCID-X1. L'intégration du vecteur dans une orientation antisens à 35 kb en amont du proto-oncogène LIM domain only 2 (LMO2) a provoqué une surexpression de LMO2 dans le clone leucémique. Cependant, la leucémogenèse a probablement été précipitée par l'acquisition d'autres anomalies génétiques non liées à l'insertion du vecteur, y compris une mutation de gain de fonction dans NOTCH1, la délétion du locus du gène suppresseur de tumeur kinase dépendante des cyclines 2A (CDKN2A), et la translocation de la région TCR-beta vers le locus STIL-TAL1. Ces résultats mettent en évidence une toxicité générale des éléments amplificateurs gammaretroviraux endogènes et identifient également un processus combinatoire durant l'évolution leucémique qui sera important pour la stratification des risques et pour la conception de futurs protocoles.