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Ce travail décrit les progrès réalisés vers un candidat préclinique PAM M4. Le SAR pour aborder la puissance, la clairance, la sélectivité de sous-type, l'exposition SNC et l'efflux P-gp sont détaillés. Un nouvel échafaudage 1-(7,8-diméthyl-1,2,4-triazolo-4,3-bpyridazin-6-yl)pipéridine-4-ol a été identifié, et l'optimisation a produit un analogique hautement puissant VU6025733 (hM4 EC50 = 23 nM ; rM4 EC50 = 55 nM). Une caractérisation supplémentaire a révélé un composé hautement sélectif à travers les sous-types de récepteurs muscariniques de l'acétylcholine avec des propriétés DMPK exceptionnelles (CLp in vivo rat = 5,9 mL/min/kg ; t1/2 = 4,8 h ; CYP1A2 CYP3A4 IC50 > 25 μM). De plus, VU6025733 a démontré une efficacité in vivo robuste dans un modèle d'hyperlocomotion induite par l'amphétamine chez le rat de manière dose-dépendante. Cependant, le risque d'hépatotoxicité a empêché un développement ultérieur.
Gregro et al. (Sun,) ont étudié cette question.