Régulation croisée du TNF et de l'IFN-α dans les maladies auto-immunes

Les cytokines, en particulier le TNF et l'IFN de type I (IFN-alphabeta), ont longtemps été considérées comme des éléments essentiels dans le développement de l'auto-immunité. L'identification du TNF dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et la thérapie par antagoniste du TNF représentent des réussites de l'immunologie. L'IFN-alphabeta joue un rôle majeur dans le lupus érythémateux systémique (LES), une maladie auto-immune prototype caractérisée par une rupture de la tolérance aux composants nucléaires. Ici, nous montrons que le TNF régule la production d'IFN-alpha in vitro à deux niveaux. Tout d'abord, il inhibe la génération de cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), un producteur majeur d'IFN-alphabeta, à partir de lignées de précurseurs hématopoïétiques CD34+. Deuxièmement, il inhibe la libération d'IFN-alpha par des pDC immatures exposées au virus de la grippe. La neutralisation du TNF endogène soutient la sécrétion d'IFN-alpha par les pDC. Ces résultats sont cliniquement pertinents, car cinq patients atteints d'arthrite juvénile systémique traités par des antagonistes du TNF montrent une surexpression de gènes régulés par l'IFN-alpha dans leurs leucocytes sanguins. Ces résultats pourraient donc fournir une explication mécanistique au développement d'anticorps anti-dsDNA et à un syndrome semblable au lupus chez les patients sous thérapie anti-TNF.