Une nouvelle propriété chimio-immunomodulatrice du docétaxel : suppression des cellules suppressives dérivées des myéloïdes chez les porteurs de tumeurs

OBJECTIF : Les cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) s'accumulent chez les hôtes porteurs de tumeurs et sont associées à une immunosuppression. À ce jour, seules quelques études ont évalué l'effet direct des agents chimiothérapeutiques sur les MDSC. Les agents qui inhibent les MDSC peuvent être utiles dans le traitement des patients atteints de divers cancers. CONCEPTION EXPÉRIMENTALE : Nous avons étudié les effets in vivo du docétaxel sur la fonction immunitaire chez des souris porteuses de tumeurs mammaires 4T1-Neu pour examiner si un effet immunomodulatoire favorable accompagne la suppression tumorale. L'accent principal était mis sur l'état de différenciation des MDSC et leur capacité à moduler les réponses des cellules T. RÉSULTATS : L'administration de docétaxel a significativement inhibé la croissance tumorale chez les souris porteuses de tumeurs 4T1-Neu et a considérablement diminué la proportion de MDSC dans la rate. Le traitement a également augmenté sélectivement les réponses des CTL. Les MDSC prétraitées avec le docétaxel co-cultivées avec des splénocytes OT-II en présence de OVA(323-339) ont montré une activation et une expansion CD4 spécifique à OT-II in vitro. En caractérisant le phénotype des MDSC pour les marqueurs M1 (CCR7) et le récepteur de mannose M2 (CD206), les MDSC des porteurs de tumeurs non traités étaient principalement MR(+) avec peu de cellules CCR7(+). Le traitement au docétaxel a polarisé les MDSC vers un phénotype similaire à M1, entraînant 40 % des MDSC exprimant CCR7 in vivo et in vitro, et les marqueurs de différenciation des macrophages tels que MHC classe II, CD11c et CD86 ont été régulés à la hausse. Fait intéressant, le docétaxel a induit une mort cellulaire sélective dans les MDSC MR(+) tout en épargnant le phénotype similaire à M1. Enfin, l'inhibition du facteur de transcription et d'activateur 3 pourrait en partie être responsable des résultats observés. CONCLUSIONS : Ces résultats suggèrent un bénéfice clinique potentiel pour l'ajout de docétaxel aux protocoles immunothérapeutiques actuels.