Voies des kinases dépendantes des cyclines comme cibles pour le traitement du cancer

Les kinases dépendantes des cyclines (cdks) sont des régulateurs critiques de la progression du cycle cellulaire et de la transcription de l'ARN. Une variété d'événements génétiques et épigénétiques provoquent une surexpression universelle des cdks du cycle cellulaire dans le cancer humain, et leur inhibition peut conduire à un arrêt du cycle cellulaire ainsi qu'à l'apoptose. Cependant, la redondance intégrée peut limiter les effets de l'inhibition sélective des cdk. L'inhibition de cdk4/6 a montré qu'elle induit un puissant arrêt G1 in vitro et une régression tumorale in vivo ; l'inhibition de cdk2/1 a des effets les plus puissants pendant les phases S et G2 et induit une mort cellulaire dépendante du facteur de transcription E2F. La modulation des activités de cdk2 et cdk1 affecte également les réponses des points de contrôle de survie après exposition à des agents endommageant l'ADN et stabilisant les microtubules. Les cdks transcriptionnels phosphorylent le domaine carboxy-terminal de l'ARN polymérase II, facilitant l'initiation et l'élongation transcriptionnelles efficaces. L'inhibition de ces cdks affecte principalement l'accumulation des transcrits à courte demi-vie, y compris ceux codant pour des membres de la famille anti-apoptose, des régulateurs du cycle cellulaire, ainsi que pour p53 et les cibles géniques répondant au facteur nucléaire kappa B. Ces effets peuvent expliquer l'apoptose induite par les inhibiteurs de cdk9, notamment dans les cellules hématopoïétiques malignes, et peuvent également potentialiser la cytotoxicité médiée par la disruption de diverses voies dans de nombreux types de cellules transformées. Les travaux actuels se concentrent sur le contournement des barrières pharmacocinétiques qui ont entravé le développement de flavopiridol, un inhibiteur pan-cdk, ainsi que sur l'évaluation de nouvelles classes de composés ciblant de manière puissante des groupes de cdks du cycle cellulaire (cdk4/6 ou cdk2/1) avec des effets variables sur les cdks transcriptionnels 7 et 9. Ces efforts établiront si la stratégie d'inhibition des cdk est capable de produire un bénéfice thérapeutique dans la majorité des tumeurs humaines.