Comprendre la plasticité de lignée comme un chemin vers l'échec des thérapies ciblées dans le cancer du poumon non à petites cellules muté EGFR

Les altérations somatiques dans le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) entraînent une activation aberrante de la signalisation des kinases et se produisent dans 15 % des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC). Les patients diagnostiqués avec un NSCLC muté EGFR présentent une bonne réponse clinique initiale aux inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR (TKI EGFR), mais la récidive tumorale est fréquente et se développe rapidement. Les mécanismes de résistance acquise aux TKI EGFR ont été largement étudiés au cours de la dernière décennie. De grands progrès ont été réalisés dans la compréhension de deux voies majeures d'échec thérapeutique : des altérations génomiques supplémentaires dans le gène EGFR et l'activation de voies de signalisation des kinases alternatives (appelée « activation de contournement »). Plusieurs agents pharmacologiques visant à surmonter ces modes de résistance aux TKI EGFR sont approuvés par la FDA ou en développement clinique. La transformation phénotypique, un mécanisme de résistance aux TKI EGFR moins courant et moins bien compris, reste à traiter en clinique. Dans le contexte de la résistance acquise aux TKI EGFR, la transformation phénotypique englobe la transition épithéliale à mésenchymateuse (EMT), la transformation de l'adénocarcinome pulmonaire (LUAD) en carcinome à cellules squameuses (SCC) ou en cancer du poumon à petites cellules (SCLC). La transformation SCLC, ou différenciation neuroendocrine, a été liée à l'inactivation de la signalisation de TP53 et RB1. Cependant, le mécanisme exact permettant le changement de lignée nécessite une enquête plus approfondie. Des rapports récents indiquent que LUAD et SCLC ont une cellule d'origine commune, et que la transdifférenciation se produit dans les bonnes conditions. Les options de ciblage thérapeutique du SCLC muté EGFR sont actuellement limitées à une chimiothérapie génotoxique conventionnelle. De même, la base de la résistance associée à l'EMT n'est pas claire. L'EMT est un processus complexe qui peut être caractérisé par un spectre d'états intermédiaires avec une expression diversifiée des facteurs épithéliums et mésenchymateux. Dans le contexte de la résistance acquise aux TKI EGFR, l'EMT coexiste souvent avec l'activation de contournement, rendant difficile de déterminer la contribution exacte de l'EMT à l'échec thérapeutique. La réversibilité de la résistance associée à l'EMT indique son origine épigénétique, avec des ajustements supplémentaires, tels que les altérations génétiques et l'activation de contournement, se produisant plus tard dans la progression de la maladie. Cette revue discutera des bases mécaniques de la résistance des TKI EGFR liée à la transformation phénotypique, ainsi que des défis et des opportunités pour traiter ce type de résistance à la thérapie ciblée dans le NSCLC muté EGFR.