ZD1839, un inhibiteur tyrosine kinase sélectif par voie orale du récepteur du facteur de croissance épidermique, est bien toléré et actif chez les patients atteints de tumeurs solides malignes : résultats d'un essai de phase I

OBJECTIF : Étudier la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale de l'inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique ZD1839 par voie orale, sélectif, chez les patients atteints de tumeurs solides malignes. PATIENTS ET MÉTHODES : Il s'agissait d'un essai ouvert, de phase I, d'escalade des doses multiples pour évaluer la tolérabilité et la pharmacocinétique. ZD1839 a été administré une fois par jour pendant 14 jours consécutifs, suivi de 14 jours sans traitement. L'escalade des doses a commencé à 50 mg/j et a continué jusqu'à 925 mg ou jusqu'à l'observation d'une toxicité dose-limitante (DLT) cohérente. RÉSULTATS : Soixante-quatre patients ont été inclus à huit niveaux de dose. Les événements indésirables de grade 1 et 2 liés à la dose les plus fréquents étaient une éruption cutanée de type acné (ou folliculite), des nausées et de la diarrhée. Trois des neuf patients traités à 700 mg/j ont développé une DLT (diarrhée réversible de grade 3) ; les événements de grade 3 et 4 étaient rares. L'exposition à ZD1839 était proportionnelle à la dose, et la demi-vie terminale moyenne était de 48 heures (plage, 37 à 65). Quatre des 16 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ont présenté des réponses partielles objectives observées avec ZD1839 à des doses de 300 à 700 mg/j. Au total, 16 patients sont restés inclus dans l'étude pendant > ou = 3 mois, dont sept de ces patients (cinq avec NSCLC, y compris trois des patients avec réponse partielle) sont restés inclus pendant > ou = 6 mois. CONCLUSION : ZD1839 a été bien toléré, avec une DLT observée à une dose bien supérieure à celle à laquelle une activité antitumorale a été observée. L'analyse pharmacocinétique a confirmé que ZD1839 était approprié pour une administration sous forme de comprimé oral pris une fois par jour. Des essais de monothérapie de phase II et des essais de phase III en combinaison dans le NSCLC sont en cours pour étudier plus avant l'efficacité, la tolérabilité et la posologie quotidienne optimale de ZD1839.