B32-45 Découverte et caractérisation de SIM0722, un nouvel anticorps bispécifique à demi-vie prolongée ciblant simultanément TSLP et IL-13 pour le traitement des maladies respiratoires chroniques

Résumé Justification La lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) initie l'inflammation allergique et l'IL-13 induit des modifications pathophysiologiques dans les voies respiratoires et la peau. Ici, nous avons découvert et caractérisé SIM0722, un anticorps bispécifique à demi-vie prolongée ciblant simultanément TSLP et IL-13, dans le but d'améliorer encore l'efficacité clinique et l'observance des patients. Méthodes Les activités de liaison aux protéines TSLP et IL-13 ont été déterminées par ELISA et SPR. SIM0722 a été caractérisé par divers essais in vitro, notamment la prolifération des cellules BaF3 induite par TSLP et la libération de CCL17 par les PBMC (pour le bras TSLP), un test rapporteur d'IL-13, la prolifération de TF-1 induite par l'IL-13 et l'expression de CD23 induite par l'IL-13 dans des PBMC (pour le bras IL-13). L'effet synergique du double blocage ciblé a été étudié par la libération de CCL17 dans des PBMC humaines co-stimulées par TSLP et IL-13. De plus, les effets synergiques in vivo des anticorps anti-TSLP et anti-IL-13 ont été évalués dans des modèles d'asthme induits par TSLP&IL-13 et induits par l'OVA chez des souris transgéniques. Enfin, la demi-vie prolongée a été mise en évidence à la fois chez des souris knock-in pour le FcRn humain et chez le primate non humain. Résultats SIM0722 s'est lié simultanément aux protéines TSLP et IL-13 avec une affinité sub-nanomolaire et a démontré des activités fonctionnelles supérieures dans divers essais fonctionnels sur les deux axes TSLP et IL-13 par rapport aux AcM de référence anti-TSLP Tezepelumab et anti-IL13 Lebrikizumab, respectivement. SIM0722 a également montré une synergie de blocage de la double voie supérieure in vitro dans l'inhibition de la libération de CCL17 par rapport à tous les concurrents publiquement divulgués, y compris l'analogue de Lunsekimig de Sanofi, l'analogue de BD9 de Teva/Biolojic et l'analogue de PX128 de J&J/Proteologix. L'évaluation in vivo à l'aide d'un modèle d'asthme a confirmé que l'association anti-TSLP et anti-IL-13 atténuait l'inflammation asthmatique, avec une infiltration de cellules inflammatoires significativement réduite et des scores histologiques améliorés par rapport à la monothérapie anti-TSLP ou anti-IL-13. De plus, SIM0722 a montré un profil pharmacocinétique encourageant avec une demi-vie supérieure à 20 jours, ce qui, combiné à son excellent profil de faisabilité de développement, pourrait favoriser un intervalle d'administration prolongé en clinique avec une formulation sous-cutanée conviviale pour le patient. Conclusions Dans l'ensemble, ces données soutiennent la poursuite du développement de SIM0722 en tant qu'agent thérapeutique potentiel BIC pour le traitement des maladies respiratoires chroniques (CRSwNP, asthme, BPCO) avec une soumission attendue d'IND au 4T 2026. Ce résumé est financé par : Aucun