Un nouveau facteur bHLH-PAS présentant une similarité de séquence étroite avec le facteur 1α induit par hypoxie régule l'expression du VEGF et est potentiellement impliqué dans le développement pulmonaire et vasculaire

Nous avons isolé et caractérisé un cDNA pour un nouveau facteur basique hélicoïdal-en boucle-hélicoïdal (bHLH-PAS) Per-Arnt/AhR-Sim qui interagit avec le translocateur nucléaire du récepteur Ah (Arnt), et sa séquence d'acides aminés prédite exhibits une similarité significative avec le facteur 1alpha induit par hypoxie (HIF1alpha) et le produit génique Drosophila trachealess (dTrh). Le facteur semblable à HIF1alpha (HLF) codé par le cDNA isolé se liait à l'élément de réponse à l'hypoxie (HRE) trouvé dans les amplificateurs des gènes de l'érythropoïétine, du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et de divers enzymes glycolytiques, et activait la transcription d'un gène rapporteur contenant l'HRE. Bien que les propriétés d'activation de transcription du HLF soient très similaires à celles rapportées pour HIF1alpha, leurs motifs d'expression étaient assez différents entre les deux facteurs ; l'ARNm de HLF était exprimé en plus grande abondance dans les poumons, suivi par le cœur, le foie et d'autres organes variés dans des conditions normoxiques, tandis que l'ARNm de HIF1alpha était exprimé de manière ubiquitaire à des niveaux beaucoup plus bas. Dans le développement pulmonaire autour du parturition, l'expression de l'ARNm de HLF était nettement augmentée, tandis que celle de l'ARNm de HIF1alpha restait apparemment inchangée à un niveau beaucoup plus bas. De plus, l'expression de l'ARNm de HLF était étroitement corrélée à celle de l'ARNm de VEGF. Les expériences d'hybridation in situ en entier ont démontré que l'ARNm de HLF était exprimé dans les cellules endothéliales vasculaires aux stades intermédiaires (9,5 et 10,5 jours postcoït) du développement embryonnaire de la souris, où l'ARNm de HIF1alpha était presque indétectable. Le niveau élevé d'expression de l'ARNm de HLF dans le système de délivrance d'O2 des embryons en développement et des organes adultes suggère qu'en état normoxique, HLF régule l'expression des gènes de VEGF, de diverses enzymes glycolytiques et d'autres entraînés par la séquence HRE, et pourrait être impliqué dans le développement des vaisseaux sanguins et du système tubulaire du poumon.