1‐Azafagomine : un hydroxyhexahydropyridazine qui inhibe puissamment la clivage enzymatique des glycosides

Résumé (3,4‐trans ‐4,5‐trans )‐4,5‐dihydroxy‐3‐hydroxyméthylhexahydropyridazine ( 16 ) a été synthétisé en quatre étapes à partir de 2,4‐pentadienol ( 22 ) et 4‐phényl‐triazolin‐3,5‐dione ( 18 ) avec un rendement global de 32 %. Dans la première étape, une réaction de Diels‐Alder entre 18 et 22 a donné (π)‐2‐hydroxyméthyl‐8‐phényl‐1,6,8‐triazabicyclo4.3.0non‐3‐ène‐7,9‐dione ( 23c ) avec un rendement de 88 %. Époxydation de 23c avec du trifluorométhyl(méthyl)dioxirane, généré in situ, a donné l'époxyde trans 24c avec un rendement de 62 %. Hydrolyse de l'époxyde avec de l'acide perchlorique a donné de manière stéréosélective (2,3‐trans ‐3,4‐trans )‐3,4‐dihydroxy‐2‐hydroxyméthyl‐8‐phényl‐1,6,8‐triazabicyclo4.3.0‐nonane‐7,9‐dione ( 26 ) avec un rendement de 73 %. Dans la quatrième et dernière étape, l'hydrazinolyse de 26 a donné 16 avec un rendement de 84 %. La pyridazine 16 s'est révélée être un inhibiteur puissant de l'α‐ et de la β‐glucosidase, de l'isomaltase et de la phosphorylase du glycogène, tandis que les galactosidases et l'α‐mannosidase n'ont pas été inhibées. L'inhibition de la β‐glucosidase est indépendante du pH et a été trouvée être due à 16 non protoné.