Impact clinique de l'architecture subclonale et de la complexité mutationale dans la leucémie lymphoïde chronique

Les études génomiques de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ont révélé l'hétérogénéité subclonale remarquable des tumeurs, mais les implications cliniques de ce phénomène ne sont pas bien connues. Nous avons évalué le statut mutational de 28 gènes pilotes de la LLC par séquençage à haut débit ciblé et alterations du nombre de copies (CNA) chez 406 patients non traités auparavant et 48 échantillons séquentiels. Nous avons détecté de petites mutations subclonales (0,6-25 % des cellules) dans presque tous les gènes (26/28), et elles étaient la seule alteration dans 22 % des cas mutés. Les CNA avaient tendance à être acquises tôt dans l'évolution de la maladie et demeuraient stables, tandis que l'hétérogénéité mutationnelle augmentait dans un sous-ensemble de tumeurs. L'impact pronostique de différents gènes était lié à la taille du clone muté. En combinant mutations et CNA, nous avons observé que l'accumulation d'altérations pilotes (complexité mutationale) réduisait progressivement le temps jusqu'au premier traitement indépendamment de l'architecture clonale, du statut IGHV et du stade de Binet. En revanche, la survie globale était associée à la diversité subclonale croissante des tumeurs mais était liée à l'âge des patients, au statut IGHV et TP53 des tumeurs. En conclusion, notre étude révèle que la complexité mutational et la diversité subclonale influencent l'évolution de la LLC.