L'amphiréguline et le PTEN évoquent un mécanisme multimodal de résistance acquise à l'inhibition de la PI3K

Les altérations de la voie de signalisation de la phosphoinositide-3 kinase (PI3K) se produisent largement dans le cancer et la PI3K est une cible thérapeutique prometteuse. Ici, nous avons étudié la résistance acquise au GDC-0941, un inhibiteur de la PI3K dans les essais cliniques. Des cellules de cancer colorectal (CCR) rendues résistantes au GDC-0941 ont été découvertes sécrétant de l'amphiréguline, ce qui a entraîné une augmentation de la signalisation EGFR/MAPK. De plus, une inhibition prolongée de la voie de la PI3K dans des cellules en culture sur une période de plusieurs mois a conduit à une perte secondaire de PTEN dans 40 % des lignées CCR ayant une résistance acquise à l'inhibition de la PI3K. En l'absence d'inhibiteur de la PI3K, ces clones résistants à l'inhibiteur de la PI3K et dépourvus de PTEN avaient une signalisation accrue de la voie de la PI3K et une sensibilité diminuée aux inhibiteurs de la voie MAPK. Il est important de noter que la perte de PTEN n'était pas capable d'induire une résistance aux inhibiteurs de la PI3K en l'absence d'amphiréguline, indiquant un mécanisme multimodal de résistance acquise. La combinaison des inhibiteurs de la PI3K et de la voie MAPK a surmonté la résistance acquise in vitro et in vivo.