Un anticorps neutralisant de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 réduit le cholestérol sérique chez les souris et les primates non humains

La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) régule le cholestérol LDL sérique (LDL-C) en interagissant avec le récepteur LDL (LDLR) et constitue une cible thérapeutique attrayante pour la réduction du LDL-C. Nous avons généré un anticorps anti-PCSK9 neutralisant, mAb1, qui se lie à un épitope sur PCSK9 adjacent à la région requise pour l'interaction avec le LDLR. In vitro, mAb1 inhibe la liaison de PCSK9 au LDLR et atténue la réduction médiée par PCSK9 des niveaux de protéine LDLR, augmentant ainsi l'absorption de LDL. Une combinaison de mAb1 avec une statine augmente les niveaux de LDLR dans les cellules HepG2 plus que soit le traitement seul. Dans des souris de type sauvage, mAb1 augmente les niveaux de protéine hépatique LDLR d'environ 2 fois et réduit le cholestérol sérique total jusqu'à 36% : cet effet n'est pas observé dans les souris LDLR(-/-). Chez les singes cynomolgus, une injection unique de mAb1 réduit le LDL-C sérique de 80%, et une diminution significative est maintenue pendant 10 jours. Nous concluons que les anticorps anti-PCSK9 pourraient être des thérapies efficaces pour traiter l'hypercholestérolémie.