Pharmacogénétique à l'échelle du génome de la réponse aux antidépresseurs dans le projet GENDEP

OBJECTIF : Le but de cette étude était d'identifier des variantes génétiques sous-jacentes aux différences individuelles considérables dans la réponse au traitement par antidépresseurs. Les auteurs ont effectué une analyse d'association à l'échelle du génome de l'amélioration de la sévérité de la dépression avec deux médicaments antidépresseurs. MÉTHODE : Des données de génotypage de haute qualité avec les puces Illumina Human610-quad étaient disponibles pour 706 participants non apparentés d'ascendance européenne traités pour une dépression majeure avec de l'escitalopram (N=394) ou de la nortriptyline (N=312) pendant une période de 12 semaines dans le projet de médicaments thérapeutiques basés sur le génome pour la dépression (GENDEP), un essai pharmacogénétique ouvert partiellement randomisé. RÉSULTATS : Des polymorphismes nucléotidiques uniques dans deux régions intergéniques contenant des variants du nombre de copies sur les chromosomes 1 et 10 étaient associés avec l’issue du traitement par l'escitalopram ou la nortriptyline à des niveaux de signification suggestifs et avec une forte probabilité postérieure d'association réelle. Des analyses spécifiques aux médicaments ont révélé une association significative à l'échelle du génome entre le marqueur rs2500535 dans le gène uronyl 2-sulfotransférase et la réponse à la nortriptyline. La réponse à l'escitalopram était mieux prédite par un marqueur dans le gène de l'interleukine-11 (IL11). Un ensemble de 72 gènes candidats sélectionnés a priori n'a pas montré d'associations pharmacogénétiques au-dessus d'un niveau de chance, mais une association avec la réponse à l'escitalopram a été détectée dans le gène de l'interleukine-6, qui est un homologue proche de l'IL11. CONCLUSIONS : Bien qu'une puissance statistique limitée signifie qu'un certain nombre d'associations réelles ont pu être manquées, ces résultats suggèrent que l'efficacité des antidépresseurs peut être prédite par des marqueurs génétiques autres que les candidats traditionnels. Des études à l'échelle du génome, si elles sont correctement reproduites, peuvent donc constituer des étapes importantes dans l'élucidation de la base génétique de la réponse pharmacologique.