L'optimisation de la structure de la clofazimine mène à un riminophénazine C3-aminopyridinyle hautement soluble dans l'eau, doté d'une activité anti-Wnt et anti-cancer améliorée in vitro et in vivo

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est un sous-type de cancer dépendant de manière critique d'une activation excessive de la voie Wnt. Le médicament anti-mycobactérien clofazimine est un inhibiteur efficace du signalement canonique Wnt dans le CSTN, réduisant la prolifération des cellules tumorales in vitro et dans des modèles animaux. Ces propriétés font de la clofazimine un candidat pour devenir la première thérapie ciblée contre le CSTN. Dans ce travail, nous avons optimisé la structure de la clofazimine pour améliorer sa solubilité dans l'eau et sa puissance en tant qu'inhibiteur de Wnt. Après des investigations approfondies des relations structure-activité, le riminophénazine 5-(4-(chlorophényle)-3-((2-(pipérazin-1-yl)éthyl)imino)-N-(pyridin-3-yl)-3,5-dihydrophénazin-2-amine (MU17) a été identifié comme le nouveau composé de référence pour la thérapie ciblée basée sur le riminophénazine contre le CSTN et les cancers dépendants de Wnt. Comparé à la clofazimine, le MU17 soluble dans l'eau a affiché une puissance améliorée de 7 fois contre le signalement Wnt dans les cellules CSTN, entraînant une suppression sur cible de la croissance tumorale dans un modèle murin dérivé de patients de CSTN. De plus, permettant l'administration de dosages réduits mais efficaces, le MU17 n'a affiché aucun effet indésirable, notamment aucune coloration cutanée liée à la clofazimine.