La modulation post-traductionnelle de la déméthylase de l'ARN m6A ALKBH5 régule la réponse aux dommages de l'ADN induits par les ROS

Le maintien de l'intégrité génomique joue un rôle essentiel dans la survie cellulaire. Ici, nous identifions la déméthylase de l'ARN ALKBH5 comme un régulateur clé qui protège les cellules des dommages de l'ADN et de l'apoptose lors du stress induit par les espèces réactives de l'oxygène (ROS). Nous constatons que les ROS induisent significativement des niveaux globaux d'ARNm N6-méthyladénosine (m6A) en modulant les modifications post-traductionnelles (PTMs) d'ALKBH5, conduisant à l'induction rapide et efficace de milliers de gènes impliqués dans une variété de processus biologiques, y compris la réparation des dommages de l'ADN. Mécaniquement, les ROS favorisent la SUMOylation d'ALKBH5 par l'activation des voies de signalisation ERK/JNK, entraînant l'inhibition de l'activité de déméthylase m6A d'ALKBH5 en bloquant l'accessibilité du substrat. De plus, l'axe ERK/JNK/ALKBH5-PTMs/m6A est activé par les ROS dans les cellules souches/progénitrices hématopoïétiques (HSPCs) in vivo chez la souris, suggérant un rôle physiologique de ce chemin moléculaire dans le maintien de la stabilité génomique des HSPCs. Ensemble, notre étude met en lumière un mécanisme moléculaire impliquant les PTMs d'ALKBH5 et des niveaux accrus de m6A d'ARNm qui protègent l'intégrité génomique des cellules en réponse aux ROS.