Un spectre phénotypique de l'autisme est attribuable aux effets combinés de variants rares, de risque polygène et de sexe

L'étiologie génétique du trouble du spectre autistique (TSA) est multifactorielle, mais il n'est pas clair comment les combinaisons de facteurs génétiques déterminent le risque. Dans un large échantillon familial, nous montrons que les charges génétiques de risque rare et polygène sont inversement corrélées dans les cas et plus élevées chez les femmes que chez les hommes, conformément à un seuil de vulnérabilité qui diffère selon le sexe. Les mutations de novo (DNM), les variants héréditaires rares et les scores polygènes étaient associés à diverses dimensions de la gravité des symptômes chez les enfants et les parents. Les effets de l'âge parental sur le risque de TSA chez la progéniture étaient attribuables à une combinaison de mécanismes génétiques, y compris les DNM qui s'accumulent dans la lignée germinale paternelle et le risque héréditaire qui influence le comportement des parents. Les gènes impliqués par des variants rares étaient enrichis dans les neurones excitateurs et inhibiteurs par rapport aux gènes impliqués par des variants communs. Nos résultats suggèrent qu'un spectre phénotypique du TSA est attribuable à un spectre de facteurs génétiques qui impactent différents processus neurodéveloppementaux.