Comparaison des profils enzymatiques et cellulaires des inhibiteurs JAK cliniques pour le traitement de la myélofibrose

• Le ruxolitinib est le plus sélectif et le plus puissant des JAKinibs indiqué pour traiter la myélofibrose. • D'autres JAKinibs montrent une inhibition plus large des kinases, contribuant potentiellement à des toxicités hors cibles. Quatre inhibiteurs de la kinase Janus (JAKinibs) ruxolitinib, fedratinib, pacritinib et momélotinib sont indiqués pour la myélofibrose. Tous inhibent JAK2, mais les effets sur d'autres kinases varient considérablement, façonnant leur pharmacologie clinique spécifique. Les profils inhibiteurs comparatifs publiés et les données de pharmacologie cellulaire sont incomplets et ont été déterminés ici. La puissance inhibitrice et la sélectivité relative des JAKinibs ont été déterminées par un profilage complet des kinomes. Les effets des JAKinibs sur la signalisation et la croissance cellulaire ont été mesurés en utilisant des lignées cellulaires dépendantes et indépendantes de JAK2. Le ruxolitinib était le JAK2 inhibiteur le plus puissant (IC 50 à des concentrations physiologiques (1 mM) d'ATP, 2,9 nM), suivi par fedratinib (17 nM), momélotinib (29 nM) et pacritinib (39 nM), et le plus sélectif. Les autres JAKinibs ont inhibé de nombreuses autres kinases au-delà de celles généralement rapportées pour chaque médicament dans la littérature. Fait intéressant, le pacritinib et le momélotinib n'ont montré qu'une inhibition modeste de l'ACVR1 à des doses cliniques et à des concentrations physiologiques d'ATP, suggérant que le rôle de l'inhibition de l'ACVR1 dans la médiation de leurs bénéfices associés à l'anémie pourrait être surestimé. Les niveaux d'inhibition observés sont peu susceptibles de se traduire par une réduction cliniquement significative des niveaux d'hépcidine. Dans des essais cellulaires dépendants de JAK2, le ruxolitinib a montré la plus forte inhibition de la phosphorylation de STAT5 (IC 50, 14 nM), suivi par le momélotinib (201 nM), le pacritinib (421 nM) et le fedratinib (669 nM), et était le seul JAKinib qui avait un impact minimal sur la croissance dans des lignées cellulaires indépendantes de JAK2. En conclusion, le ruxolitinib était le JAKinib le plus puissant et sélectif sans effets pertinents dans les cellules indépendantes de JAK2. En revanche, le fedratinib, le pacritinib et le momélotinib ont inhibé de nombreuses autres kinases et inhibé la croissance cellulaire par des mécanismes non liés à JAK2 à des concentrations cliniquement pertinentes.