Prédiction des allèles humains délétères

Les polymorphismes nucléotidiques uniques (SNP) constituent l'essentiel de la variation génétique humaine, se produisant avec une densité moyenne d'environ 1/1000 nucléotides d'un génotype. Les SNP sont soit des variantes alléliques neutres, soit soumis à une sélection de diverses forces, et l'impact des SNP sur la fitness reste inconnu. L'identification des SNP affectant le phénotype humain, en particulier ceux menant à des risques de troubles complexes, est l'un des problèmes clés de la génétique médicale. Les SNP dans les régions codantes des protéines qui causent des variantes d'acides aminés (cSNP non-synonymes) sont les plus susceptibles d'affecter les phénotypes. Nous avons développé une méthode simple et fiable basée sur des considérations physiques et comparatives qui estime l'impact d'un remplacement d'acide aminé sur la structure et la fonction tridimensionnelles de la protéine. Nous estimons qu'environ 20% des SNP non-synonymes communs chez l'homme endommagent la protéine. La fréquence allèlique mineure moyenne de tels SNP dans notre ensemble de données était deux fois plus basse que celle des SNP non-synonymes bénins. Le génotype humain moyen porte environ 10(3) SNP non-synonymes délétères qui, ensemble, causent une réduction substantielle de la fitness.