La protéase granzyme A des lymphocytes T cytotoxiques clive et inactive la polymérase-1 poly(ADP-ribose)

Le granzyme A (GzmA) dans les cellules tueuses induit une mort cellulaire programmée indépendante des caspases. Dans cette étude, nous montrons que le GzmA clive le capteur de dommages de l'ADN, la polymérase-1 poly(ADP-ribose) (PARP-1), après Lys(498) dans son domaine d'automodification, séparant le domaine de liaison à l'ADN du domaine catalytique, ce qui interfère avec la réparation des dommages de l'ADN induits par le GzmA et accroît la susceptibilité à la mort médiée par le GzmA. La surexpression du K498A PARP-1 réduit la mort médiée par le GzmA et incite les cellules mourantes à la nécrose plutôt qu'à l'apoptose. En revanche, l'inhibition ou la disruption génétique de PARP-1 augmente la vulnérabilité cellulaire. Le fragment de clivage N-terminal du GzmA de PARP-1 agit comme un dominant négatif de PARP-1, se liant à l'ADN et bloquant la réparation de l'ADN. La disruption de PARP-1, qui est également une cible des caspases, est donc nécessaire pour une apoptose efficace par des voies indépendantes et dépendantes des caspases.