Conception rationnelle d'une séquence peptidique liant la transferrine, adaptée à l'internalisation ciblée de nanoparticules

Le récepteur de la transferrine (TfR) est une cible prometteuse en thérapie anticancéreuse en raison de sa surexpression dans la plupart des tumeurs solides et sur la barrière hémato-encéphalique. Des nanostructures chimiquement dérivées de transferrine sont utilisées dans le ciblage de TfR, mais perdent souvent leur fonctionnalité lors de l'injection dans la circulation sanguine. Comme stratégie alternative, nous avons conçu de manière rationnelle un revêtement peptidique capable de lier la transferrine sur des poches appropriées non impliquées dans le lien avec TfR ou le fer, en utilisant une approche itérative de modélisation multi-échelle couplée à une analyse de la relation structure-activité quantitative (QSAR) et des algorithmes évolutionnaires. Nous avons vérifié que les séquences sélectionnées ont une faible adsorption protéique aspecifique et une haute énergie de liaison envers la transferrine, et l'une d'entre elles est efficacement internalisée dans les cellules par un chemin dépendant de la transferrine. De plus, elle favorise l'endocytose médiée par la transferrine de nanoparticules d'or en modifiant leur couronne protéique et en favorisant l'adsorption orientée de transferrine. Cette stratégie conduit à des nanostructures hautement efficaces, potentiellement utiles dans des applications diagnostiques et thérapeutiques, qui exploitent (et ne souffrent pas) de la solvatation des protéines pour obtenir un meilleur ciblage.