Rôle des auto-récepteurs 5‐HT1A dans le mécanisme d'action des médicaments antidépresseurs serotoninergiques : résultats récents provenant d'études de microdialyse in vivo

Bien qu'une nouvelle génération d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ait été introduite en thérapeutique comme médicaments antidépresseurs, un retard de deux à quatre semaines se produit toujours entre le début du traitement par ISRS et l'apparition des effets thérapeutiques chez l'homme. La microdialyse cérébrale in vivo peut être utilisée pour mesurer les concentrations extracellulaires de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), qui reflètent les événements intrasynaptiques. Avec le couplage de cette nouvelle méthode expérimentale à des dosages analytiques très sensibles tels que la chromatographie liquide avec détection électrochimique, il a récemment été possible d'obtenir deux arguments majeurs soutenant l'hypothèse selon laquelle les auto-récepteurs somatodendritiques 5-HT1A situés dans les noyaux du raphé jouent un rôle important dans le mécanisme d'action des ISRS. Premièrement, chez le rat, l'administration unique d'ISRS à faibles doses comparables à celles utilisées en thérapeutique augmente les concentrations extracellulaires de 5-HT à proximité du corps cellulaire et des dendrites des neurones serotoninergiques des noyaux du raphé. Cet effet est plus marqué que celui observé dans les zones riches en terminaisons nerveuses (cortex frontal). L'ampleur de l'activation de la neurotransmission serotoninergique dépend de la zone cérébrale étudiée et de la dose des ISRS administrés aux rats. Cela pourrait être expliqué par l'activation simultanée des auto-récepteurs somatodendritiques 5-HT1A par la 5-HT endogène dans les noyaux du raphé, limitant ainsi les effets corticofrontaux de l'antidépresseur. Deuxièmement, les ISRS provoquent une augmentation plus importante des concentrations extracellulaires de 5-HT dans les terminaisons nerveuses lorsqu'ils sont administrés de manière chronique : les auto-récepteurs 5-HT pourraient s'être progressivement désensibilisés pendant les 2 à 4 semaines de traitement par ISRS. Des études préliminaires chez des patients déprimés semblent confirmer ces résultats expérimentaux, car la co-administration d'un antagoniste des auto-récepteurs 5-HT1A et d'un ISRS a accéléré l'apparition de l'effet antidépresseur (< 1 semaine).