Identification efficace des antigènes tumoraux mutés reconnus par les cellules T associées à des régressions tumorales durables

OBJECTIF : L'immunothérapie du cancer par transfert adoptif de lymphocytes infiltrants de tumeurs (TIL) représente un traitement efficace pour les patients atteints de mélanome métastatique, avec des régressions observées chez jusqu'à 72 % des patients dans trois essais cliniques. Cependant, les cibles antigéniques reconnues par ces TIL efficaces restent largement floues. CONCEPTION EXPÉRIMENTALE : Les patients atteints de mélanome 2359 et 2591 ont tous deux connu des régressions complètes durables des métastases, se poursuivant plus de cinq ans après le transfert adoptif de TIL. Deux approches de dépistage conventionnelles ont été mises en œuvre pour identifier les antigènes reconnus par ces TIL cliniquement efficaces. De plus, une nouvelle approche a été développée dans cette étude pour identifier les antigènes T cellulaires mutés en dépistant une bibliothèque de minigènes en tandem, qui comprenait des séquences de mutations non synonymes identifiées par séquençage d'exome complet des tumeurs autologues. RÉSULTATS : Le dépistage d'une bibliothèque d'ADNc de mélanome autologue en utilisant une approche conventionnelle a permis l'identification de cibles non mutées précédemment décrites reconnues par TIL 2359 ou TIL 2591. En revanche, le dépistage de bibliothèques de minigènes en tandem codant pour des mutations spécifiques à la tumeur a permis l'identification de l'antigène muté du membre 2C de la famille des kinésines (KIF2C) comme cible de TIL 2359, et de l'antigène muté de la sous-unité B de la polymérase ADN alpha (POLA2) comme cible de TIL 2591. KIF2C et POLA2 ont tous deux été trouvés jouer des rôles importants dans la prolifération cellulaire. CONCLUSIONS : Ces résultats suggèrent que l'approche de dépistage des minigènes peut faciliter l'analyse du répertoire antigénique des cellules T réactives aux tumeurs et mener au développement de nouvelles thérapies cellulaires adoptives utilisant des cellules T purifiées reconnaissant des antigènes mutés candidats dérivés de gènes essentiels pour la carcinogenèse.