Une procédure de docking flexible pour l'exploration de la sélectivité de liaison des peptides aux structures connues et aux modèles d'homologie des domaines PDZ

Les domaines PDZ sont des modules d'échafaudage importants qui se lient généralement aux C-terminals de leurs partenaires d'interaction. Plusieurs structures de tels complexes ont été résolues, révélant un site de liaison conservé dans le domaine PDZ et une conformation étendue du peptide lié. Un compendium d'informations concernant les complexes PDZ démontre que des peptides C-terminaux dissemblables se lient au même domaine PDZ, et différents domaines PDZ peuvent lier les mêmes peptides. Une compréhension détaillée de la reconnaissance PDZ-peptide est nécessaire pour élucider cette complexité. À cette fin, nous avons conçu une famille de protocoles de docking pour les domaines PDZ (appelée PDZ-DocScheme) qui est basée sur la dynamique moléculaire de recuit simulé et l'optimisation des rotamères, et qui est applicable au docking de longs peptides (20-40 liaisons rotatables) à la fois sur des structures PDZ connues et sur le problème plus compliqué des modèles d'homologie de ces domaines. Le protocole résultant reproduit les structures des complexes PDZ avec des peptides de 4 à 8 acides aminés de long à moins de 1-2 Å de la structure expérimentale lorsque le docking est effectué sur la structure originale. Si la structure du domaine PDZ cible est une structure apo ou un modèle d'homologie, le protocole de docking produit des structures dans un rayon de 3 Å dans 9 cas sur 12. La procédure de docking automatisée PDZ-DocScheme peut servir à générer un contexte structurel pour la validation de la spécificité des domaines PDZ à partir de données de mutagenèse et de liaison de ligand.