La transmission synaptique excitatoire médiée par les récepteurs AMPA est améliorée par des oligomères d'α-synucléine induits par le fer

L'α-synucléine agrégée (α-syn) est un résultat pathologique caractéristique de la maladie de Parkinson et des troubles connexes, tels que la démence à corps de Lewy. Des preuves récentes suggèrent que les oligomères d'α-syn représentent les principales espèces neurotoxiques ; cependant, les mécanismes physiopathologiques ne sont toujours pas bien compris. Ici, nous avons étudié les effets neurophysiologiques de diverses préparations d'agrégats d'α-syn caractérisées biophysiquement sur la transmission synaptique excitatoire dans des cultures neuronales autaptiques. Des concentrations nanomolaires de grands oligomères d'α-syn, générés par incubation avec un solvant organique et des ions Fe(3+), ont été trouvées pour améliorer sélectivement la transmission synaptique médiée par les récepteurs α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionate (AMPA), mais pas médiée par les récepteurs NMDA, en quelques minutes. De plus, l'analyse des courants synaptiques miniatures spontanés médiés par les récepteurs AMPA a révélé une fréquence augmentée. Ces résultats indiquent collectivement que les grands oligomères d'α-syn altèrent à la fois les mécanismes pré- et post-synaptiques de la transmission synaptique médiée par les récepteurs AMPA. L'augmentation de la transmission synaptique excitatoire peut contribuer directement à la mort cellulaire nerveuse dans les synucléinopathies. En effet, des concentrations de glutamate déjà faibles en micromolaire ont été trouvées toxiques dans des neurones cultivés primaires incubés avec de grands oligomères d'α-syn. En conclusion, les grands oligomères d'α-syn améliorent à la fois la transmission synaptique médiée par les récepteurs AMPA pré- et post-synaptique, aggravant ainsi la dyshoméostasie du calcium intracellulaire et contribuant à la mort cellulaire nerveuse excitotoxique dans les synucléinopathies.