Le paysage émergent des nouveaux médicaments agonistes 4-1BB (CD137) pour l'immunothérapie du cancer

Le développement clinique des agonistes 4-1BB pour l'immunothérapie du cancer a suscité un intérêt considérable au cours de la dernière décennie. La première génération d'anticorps agonistes 4-1BB entrant en clinique, l'urelumab (BMS-663513) et l'utomilumab (PF-05082566), a échoué en raison de la toxicité (hépatique) ou d'un manque d'efficacité, respectivement. Les deux anticorps montrent des différences dans l'affinité et la reconnaissance de l'épitop du récepteur 4-1BB, ainsi que dans l'isotype, qui détermine l'activité de liaison croisée des récepteurs Fc-gamma (FcγR). Sur la base de cette expérience, un paysage très diversifié d'agonistes 4-1BB de deuxième génération, répondant aux faiblesses des agonistes de première génération, a été récemment développé, avec de nombreux entrants dans les études cliniques de Phase 1 et 2. Cette revue fournit un aperçu axé sur les différences et leur rationalité scientifique, ainsi que sur les défis prévus lors du développement clinique de ces molécules.