Un inhibiteur de métalloprotéase bloque l'élimination du récepteur IL-6 et du récepteur p60 TNF

De nombreux cytokines et récepteurs de cytokines solubles sont générés par une protéolyse limitée de précurseurs membranaires liés. Nous avons examiné la capacité de l'inhibiteur de métalloprotéase récemment décrit, l'inhibiteur de protéase TNF-alpha (TAPI), et d'autres inhibiteurs de protéase à moduler l'élimination. Les formes liées à la membrane des ligands TNF-alpha et CSF-1, le récepteur p60 TNFR et le récepteur IL-6R, ont été exprimées dans des cellules COS-7. Comme prévu, le TAPI a bloqué la libération spontanée et induite par PMA de TNF-alpha des cellules transfectées. Fait intéressant, le TAPI a également inhibé la libération des formes solubles de p60 TNFR et IL-6R dans les cellules COS-7. Cependant, le traitement de CSF-1, qui nécessite également la coupure protéolytique d'une protéine de membrane, n'a pas été affecté. La capacité de TAPI à inhiber l'élimination était unique, car plusieurs autres classes d'inhibiteurs de protéase, y compris trois autres inhibiteurs de métalloprotéase, n'ont pas inhibé l'élimination de IL-6R. Pour déterminer si TAPI empêche l'élimination dans des conditions plus physiologiques, nous avons démontré que TAPI était capable d'empêcher la libération non stimulée et induite par PMA des formes solubles de TNF-alpha, p60 TNFR et IL-6R de la lignée cellulaire monocytique THP-1 et des monocytes humains de sang périphérique. De plus, le TAPI a pu inhiber l'élimination induite par LPS du p60 TNFR et du TNF-alpha provenant de monocytes. En résumé, nos résultats indiquent qu'une métalloprotéase ou un groupe de métalloprotéases apparentées est responsable de la coupure protéolytique de plusieurs protéines de surface cellulaire.