L'inhibition de la 11β-HSD1 améliore le syndrome métabolique et prévient la progression de l'athérosclérose chez les souris

L'enzyme 11beta-hydroxystéroïde déshydrogénase (HSD) de type 1 convertit la cortisone inactive en cortisol actif dans les cellules, augmentant ainsi le tonus glucocorticoïde (GC) efficace au-dessus des niveaux sériques. Nous rapportons que l'inhibition pharmacologique de la 11beta-HSD1 a un effet thérapeutique dans des modèles murins de syndrome métabolique. L'administration d'un inhibiteur sélectif et puissant de la 11beta-HSD1 a réduit le poids corporel, l'insuline, le glucose à jeun, les triglycérides et le cholestérol chez des souris obèses induites par le régime, et a diminué le glucose à jeun, l'insuline, le glucagon, les triglycérides et les acides gras libres, tout en améliorant la tolérance au glucose, dans un modèle murin de diabète de type 2. Plus important encore, l'inhibition de la 11beta-HSD1 a ralenti la progression des plaques dans un modèle murin d'athérosclérose, la séquelle clinique clé du syndrome métabolique. Les souris ayant une délétion ciblée de l'apolipoprotéine E ont montré une accumulation de cholestérol total aortique inférieure de 84 %, ainsi qu'un cholestérol et des triglycérides sériques plus bas, lorsqu'elles étaient traitées avec un inhibiteur de la 11beta-HSD1. Ces données fournissent la première preuve que l'inhibition pharmacologique de l'activation intracellulaire des GC peut traiter efficacement l'athérosclérose, la conséquence clinique clé du syndrome métabolique, en plus de son effet bénéfique sur plusieurs aspects du syndrome métabolique lui-même.