Le criblage génétique identifie le cluster de microARN 99b/let-7e/125a comme régulateur des cellules hématopoïétiques primitives

Les caractéristiques des cellules souches/progénitrices hématopoïétiques (HSPC) diffèrent entre des souches de souris génétiquement distinctes. Par exemple, les souris DBA/2 ont une fréquence de HSPC plus élevée par rapport aux souris C57BL/6. Nous avons effectué un criblage génétique pour des micro-ARN qui sont exprimés différemment entre les cellules LSK, LS(-)K(+), érythroïdes et myéloïdes isolées des souris C57BL/6 et DBA/2. Cette analyse a identifié 131 micro-ARN qui étaient exprimés différemment entre les types cellulaires et 15 qui étaient exprimés différemment entre les souches de souris. D'un intérêt particulier, un cluster de miR évolutivement conservé situé sur le chromosome 17, composé de miR-99b, let-7e et miR-125a, a été identifié. Tous les membres du cluster étaient les plus fortement exprimés dans les LSK et étaient régulés à la baisse lors de la différenciation. De plus, ces microARN étaient plus exprimés dans les cellules DBA/2 par rapport aux cellules C57BL/6, et corrélés avec la fréquence de HSPC. Pour caractériser fonctionnellement ces microARN, nous avons surexprimé l'ensemble du cluster miR-99b/let-7e/125a et miR-125a seul dans les cellules BM provenant de souris C57BL/6. La surexpression du cluster miR ou de miR-125a a considérablement augmenté l'activité CAFC à J35 et a provoqué de sévères phénotypes hématopoïétiques après transplantation. Nous avons montré qu'un seul membre du cluster miR, à savoir miR-125a, est responsable de la majorité des effets de surexpression observés du cluster miR. Enfin, nous avons effectué des profils d'expression génique à l'échelle du génome et identifié des gènes cibles candidats par lesquels miR-125a pourrait moduler le destin des HSPC.