Modèle spatial multicellulaire de la réplication des virus à ARN et des réponses à l'interféron révélant des facteurs contrôlant la dynamique de croissance des plaques

Les virus respiratoires posent d'importants défis de santé publique, comme en témoignent la grippe espagnole de 1918, les pandémies de grippe H2N2 de 1957, H3N2 de 1968 et H1N1 de 2009, ainsi que la pandémie actuelle de syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Les infections respiratoires graves par des virus à ARN sont souvent corrélées à une forte charge virale et une inflammation excessive. Comprendre la dynamique de la réponse immunitaire innée et ses manifestations au niveau cellulaire et tissulaire est vital pour comprendre les mécanismes de l'immunopathologie et pour développer des traitements indépendants des souches. Ici, nous présentons un modèle computationnel multicellulaire spatialisé novateur de l'infection par des virus à ARN et de la réponse antivirale médiée par l'interféron de type I qu'il induit dans les cellules épithéliales pulmonaires. Le modèle est construit en utilisant l'environnement de simulation multicellulaire CompuCell3D et est paramétré à l'aide de données provenant de cultures cellulaires infectées par le virus de la grippe. Conformément aux observations expérimentales, il exhibe soit une croissance radiale linéaire des plaques virales, soit une croissance des plaques arrêtée dépendamment de la concentration locale d'interférons de type I. Le modèle suggère que modifier l'activité des molécules de signalisation dans la voie JAK/STAT ou altérer le ratio des longueurs de diffusion de l'interféron et du virus dans la culture cellulaire pourrait conduire à un arrêt de la croissance des plaques. La dépendance de l'arrêt de la croissance des plaques aux longueurs de diffusion souligne l'importance de développer des modèles spatiaux validés de la signalisation des cytokines et la nécessité de mesurer in vitro ces coefficients de diffusion. Des analyses de sensibilité dans des conditions menant à une croissance continue ou arrêtée des plaques ont révélé que la croissance des plaques est plus sensible aux variations de la plupart des paramètres et plus susceptible d'avoir des paramètres de modèle identifiables lorsque les conditions mènent à un arrêt des plaques. Ce résultat suggère que les mesures des essais de cytokines pourraient être les plus informatives dans des conditions conduisant à un arrêt de la croissance des plaques. Le modèle est facile à étendre pour inclure des mécanismes spécifiques au SARS-CoV-2 ou pour être utilisé comme composant dans des modèles reliant la signalisation des cellules épithéliales à des modèles immunitaires systémiques.