Le récepteur GPR109A de la niacine/butyrate supprime la tumorigenèse mammaire en inhibant la survie cellulaire

GPR109A, un récepteur couplé aux protéines G, est activé par la niacine et le butyrate. Lors de son activation dans les colonocytes, GPR109A potentialise les voies anti-inflammatoires, induit l'apoptose, et protège contre le cancer colorectal induit par l'inflammation. En revanche, l'activation de GPR109A dans les kératinocytes induit des rougeurs par activation de la signalisation inflammatoire dépendante de Cox-2, et l'expression de ce récepteur est régulée à la hausse dans le carcinome épidermoïde humain. Ainsi, selon le contexte cellulaire et le tissu, GPR109A agit soit comme un suppresseur de tumeur, soit comme un promoteur de tumeur. Cependant, l'état d'expression et les implications fonctionnelles de ce récepteur dans l'épithélium mammaire ne sont pas connus. Ici, nous montrons que GPR109A est exprimé dans le tissu mammaire normal et, indépendamment de l'état des récepteurs hormonaux, son expression est silencieuse dans les tissus tumoraux mammaires primaires humains, les lignées cellulaires de cancer du sein, et dans les tissus tumoraux de trois modèles murins différents de tumeur mammaire. L'expression fonctionnelle de ce récepteur dans les lignées cellulaires de cancer du sein humain diminue la production d'AMP cyclique, induit l'apoptose, et bloque la formation de colonies et la croissance des tumeurs mammaires. L'analyse du transcriptome a révélé que l'activation de GPR109A inhibe les gènes impliqués dans la survie cellulaire et la signalisation anti-apoptotique, dans les cellules de cancer du sein humain. De plus, la suppression de Gpr109a chez les souris a augmenté l'incidence des tumeurs et déclenché un début précoce de la tumorigenèse mammaire avec une augmentation des métastases pulmonaires dans le modèle murin MMTV-Neu de cancer du sein spontané. Ces résultats suggèrent que GPR109A est un suppresseur de tumeur dans la glande mammaire et que l'induction pharmacologique de ce gène dans les tissus tumoraux suivie de son activation par des agonistes pourrait constituer une stratégie thérapeutique efficace pour traiter le cancer du sein.