Chevauchement épigénétique dans les troubles neurodéveloppementaux du spectre autistique : la carence en MECP2 entraîne une expression réduite de l'UBE3A et du GABRB3

L'autisme est un trouble neurodéveloppemental courant d'étiologie génétique complexe. Le syndrome de Rett, un trouble dominant lié à l'X causé par des mutations de MECP2, et le syndrome d'Angelman, un trouble imprinté causé par une délétion maternelle de 15q11-q13 ou une carence en UBE3A, présentent des chevauchements phénotypiques et génétiques avec l'autisme. MECP2 code pour la protéine de liaison au méthyl-CpG 2, qui agit comme un répresseur de transcription pour les constructions génétiques méthylées mais qui n'est pas nécessairement requise pour maintenir l'expression des gènes imprintés. Ici, nous testons l'hypothèse selon laquelle la carence en MECP2 peut affecter le niveau d'expression de l'UBE3A et du gène candidat autistique voisin GABRB3 sans nécessairement affecter l'expression imprintée. Plusieurs méthodes quantitatives ont été utilisées, y compris la quantification automatisée de l'immunofluorescence et l'hybridation in situ par cytométrie à laser sur des microarrays tissulaires, l'immunoblot et la PCR TaqMan. Les résultats ont démontré des défauts significatifs dans l'expression de l'UBE3A/E6AP dans deux différentes souches de souris déficientes en Mecp2 et dans les cerveaux humains de Rett, d'Angelman et d'autisme comparés aux témoins. Bien qu'aucune différence n'ait été observée dans l'expression allélique de plusieurs transcrits imprintés dans le cerveau de Mecp2-null, l'expression de l'UBE3A dans le sens était significativement réduite, en accord avec la diminution de la protéine. Un gène non imprinté de 15q11-q13, le GABRB3, codant pour la sous-unité beta3 du récepteur GABAA, a également montré une expression significativement réduite dans plusieurs échantillons de cerveaux de Rett, d'Angelman et d'autisme, et chez des souris déficientes en Mecp2 par immunoblot quantitatif. Ces résultats suggèrent une voie de dysrégulation génique chevauchante au sein de 15q11-q13 dans le syndrome de Rett, d'Angelman et l'autisme et impliquent MeCP2 dans la régulation des expressions de l'UBE3A et du GABRB3 dans le cerveau postnatal des mammifères.