La perte de Tsc1/Tsc2 active mTOR et perturbe la signalisation PI3K-Akt par désactivation du PDGFR

La sclérose tubéreuse (TSC) est un syndrome tumoral familial dû à des mutations dans TSC1 ou TSC2, dans lequel la progression vers la malignité est rare. Les cultures de fibroblastes embryonnaires murins Tsc2(-/-) présentent une sénescence précoce avec surexpression de p21CIP1/WAF1 qui est sauvée par la perte de TP53. Les cellules Tsc2(-/-)TP53(-/-), ainsi que les tumeurs provenant de souris Tsc2(+/-), présentent une signature d'activation de mTOR avec activation constitutive de S6K, qui est inversée par un traitement avec de la rapamycine. La rapamycine inverses également un avantage de croissance des cellules Tsc2(-/-)TP53(-/-). Tsc1/Tsc2 ne se lie cependant pas directement à mTOR, et n'influence pas directement l'activité kinase de mTOR ou l'activité phosphatase cellulaire. Il y a une réduction marquée de l'activation d'Akt dans les cellules Tsc2(-/-)TP53(-/-) et Tsc1(-/-) en réponse au sérum et au PDGF, accompagnée d'une réduction du plissement cellulaire. L'expression de PDGFRalpha et PDGFRbeta est considérablement réduite dans les lignées cellulaires et les cystadénomes rénaux de souris Tsc, et l'expression ectopique de PDGFRbeta dans les cellules Tsc2-null restaure la phosphorylation d'Akt en réponse au sérum, au PDGF, à l'EGF et à l'insuline. Cette activation de mTOR accompagnée de la désactivation de la signalisation PDGFR PI3K-Akt dans les cellules manquant de Tsc1 ou Tsc2 peut expliquer pourquoi ces gènes sont rarement impliqués dans le cancer humain. Cela contraste avec PTEN, qui est un régulateur en amont négatif de cette voie.