La dysfonction endosomale induite par la suractivation directe de Rab5 récapitule les caractéristiques prodromales et neurodégénératives de la maladie d'Alzheimer

La dysfonction endosomale neuronale, la première pathobiologie connue spécifique à la maladie d'Alzheimer (MA), est médiée par l'activation aberrante de Rab5 déclenchée par le fragment C-terminal clivé de APP-β sécrétase (APP-βCTF). Pour distinguer les conséquences pathophysiologiques spécifiques à la Rab5 suractivée elle-même, nous activons Rab5 indépendamment de APP-βCTF dans le modèle murin PA-Rab5. Nous rapportons que la suractivation de Rab5 seule récapitule diverses caractéristiques prodromales et dégénératives de la MA. Une expression transgénique modeste spécifique aux neurones de Rab5 induisant une hyperactivation de Rab5 comparable à celle du cerveau de MA reproduit l'augmentation et la mauvaise répartition endosomale associées à Rab5, des déficits de plasticité synaptique hippocampale via une endocytose accélérée des AMPAR et la perte d'épines dendritiques, ainsi que l'hyperphosphorylation de la tau via la kinase de synthèse du glycogène activée -3β. Il est important de noter que la dysfonction endosomale médiée par Rab5 induit une neurodégénérescence cholinergique progressive et entrave la mémoire dépendante de l'hippocampe. Par conséquent, le signalement endosomal aberrant de Rab5 neuronal déclenche une cascade pathogène distincte de la neurotoxicité liée à la β-amyloïde, qui inclut des caractéristiques prodromales et neurodégénératives de la MA, et suggère que la suractivation de Rab5 pourrait être une cible thérapeutique potentielle.