Chaperons pharmacologiques et maladies conformacionales des protéines : Approches de la biologie structurale computationnelle

Lorsqu'une protéine ne parvient pas à se replier dans sa structure native, un effet nocif profond est susceptible de se produire, et une maladie se développe souvent. Les troubles de conformation des protéines surviennent lorsque les protéines adoptent des conformations anormales en raison d'une variante génétique pathologique qui entraîne un gain/une perte de fonction ou une localisation/dégradation inappropriée. Les chaperons pharmacologiques sont de petites molécules restaurant le repliement correct d'une protéine, adaptées au traitement des maladies de conformation. Ces petites molécules se lient aux protéines mal repliées, de manière similaire aux chaperons physiologiques, en reliant des interactions non covalentes (liaisons hydrogène, interactions électrostatiques et contacts de van der Waals) relâchées ou perdues en raison de mutations. Le développement de chaperons pharmacologiques implique, entre autres, une investigation en biologie structurale de la protéine cible et de son mal repliement et repliement. Une telle recherche peut tirer parti des méthodes computationnelles à plusieurs étapes. Ici, nous présentons une revue à jour des outils et approches de la biologie structurale computationnelle concernant l'évaluation de la stabilité des protéines, la découverte de poches de liaison et la capacité de médicaments, le repositionnement de médicaments et le criblage virtuel de ligands. Les outils sont présentés comme organisés dans un flux de travail idéal orienté vers la conception rationnelle des chaperons pharmacologiques, tout en gardant à l'esprit le traitement des maladies rares.