Aspects pharmacogénétiques et cliniques de la carence en déhydrogénase dihydropyrimidinique

La déhydrogénase dihydropyrimidinique (DPD) est l'enzyme initiale et limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracil (5FU). Une carence en DPD est de plus en plus reconnue comme la cause d'un important syndrome pharmacogénétique. L'importance de la carence en DPD dans l'étiologie de la toxicité sévère inattendue liée au 5FU a été démontrée par le fait que, dans 39 à 59 % des cas, une activité réduite de DPD pouvait être détectée dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBM). Il a été observé que 55 % des patients ayant une activité DPD diminuée souffraient de neutropénie de grade IV par rapport à 13 % des patients ayant une activité DPD normale (P = 0,01). De plus, la toxicité se développait significativement plus tôt chez les patients ayant une faible activité DPD que chez ceux ayant une activité DPD normale (10,0 +/- 7,6 contre 19,1 +/- 15,3 jours, P A), une mutation sans effet (E386X), quatre mutations faussement sens (M166V, V335L, I560S, D949V) et cinq polymorphismes (C29R, R21Q, S534N, I543V, V732I). Compte tenu de l'utilisation courante du 5FU dans le traitement des patients atteints de cancer, des toxicités graves liées au 5FU chez les patients avec une faible activité DPD et de la forte prévalence de la mutation IVS14 + 1G-->A, l'analyse de l'activité DPD dans les cellules PBM ou le dépistage de la mutation IVS14 + 1G-->A devrait être réalisée régulièrement avant le début du traitement par 5FU.