La suppression prétraductive d'une protéine de transporteur de glucose entraîne une résistance à l'insuline dans les adipocytes des patients souffrant de diabète sucré non insulino-dépendant et d'obésité.

Une grande partie de l'absorption de glucose médiée par l'insuline se fait par la translocation des protéines de transporteur de glucose GLUT 4 d'un dépôt intracellulaire vers la membrane plasmique. Nous avons examiné l'expression génique de l'isoforme du transporteur GLUT 4 dans les adipocytes sous-cutanés, une cellule cible classique de l'insuline, pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires causant la résistance à l'insuline dans le diabète sucré non insulino-dépendant (DSNID) et l'obésité. Dans des sous-groupes de témoins maigres (indice de masse corporelle IMC = 24 +/- 1) et d'obèses (IMC = 32 +/- 2) et chez des patients obèses atteints de DSNID (IMC = 35 +/- 2), le nombre de transporteurs de glucose GLUT 4 a été mesuré dans les fractions de membranes postnucléaires et sous-cellulaires à l'aide d'anticorps spécifiques sur des Western blots. Par rapport aux témoins maigres, le contenu cellulaire en GLUT 4 était diminué de 40 % dans l'obésité et de 85 % dans le DSNID dans les membranes cellulaires totales. Dans l'obésité, la déplétion cellulaire de GLUT 4 impliquait principalement des microsomes de faible densité (MLD), laissant moins de transporteurs disponibles pour le recrutement médié par l'insuline à la membrane plasmique (MP). Dans le DSNID, la perte de GLUT 4 était profonde dans toutes les sous-fractions de membranes, MP, MLD, ainsi que dans les microsomes de haute densité. Ces observations correspondaient à des diminutions des taux de transport de glucose maximaux stimulés dans des cellules intactes. Pour évaluer les mécanismes responsables de la déplétion de GLUT 4, nous avons quantifié les niveaux d'ARNm se hybridisant spécifiquement avec l'ADNc humain GLUT 4 sur des Northern blots. Dans l'obésité, l'ARNm GLUT 4 était diminué de 36 % par rapport aux témoins maigres, et le niveau était bien corrélé (r = + 0,77) avec le contenu cellulaire en protéine GLUT 4 sur un large spectre de poids corporel. L'ARNm GLUT 4 dans les adipocytes des patients atteints de DSNID était profondément réduit de 86 % par rapport aux témoins maigres et de 78 % par rapport à leurs homologues non diabétiques appariés selon le poids (qu'il soit exprimé par ARNm, par cellule, ou pour la quantité d'ARNm CHO-B). Fait intéressant, les niveaux d'ARNm GLUT 4 chez les patients avec une intolérance au glucose (IMC = 34 +/- 4) étaient diminués au même niveau que dans le DSNID manifeste. Nous conclurons qu'en obésité, la résistance à l'insuline dans les adipocytes est due à la déplétion des transporteurs de glucose GLUT 4, et que le contenu cellulaire en GLUT 4 est déterminé par le niveau d'ARNm codant dans une large gamme de poids corporel. Dans le DSNID, une résistance à l'insuline plus profonde est causée par une réduction supplémentaire de l'ARNm et de la protéine GLUT 4 par rapport à ce qui peut être attribué à l'obésité en soi. La suppression de l'ARNm GLUT 4 est observée chez les patients avec une intolérance au glucose, et par conséquent, peut survenir tôt dans l'évolution du diabète. Ainsi, la suppression prétraductive de l'expression génique du transporteur GLUT 4 peut être un mécanisme important qui produit et maintient la résistance à l'insuline cellulaire dans le DSNID.