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La montée des agents pathogènes multirésistants (MDR) nécessite des stratégies thérapeutiques novatrices. Ici, nous rapportons la conception rationnelle de C4-VG7, un lipopeptide butyrylé N-terminal conçu à partir d'un segment compact, cationique et compatible avec l'hélice de la conotoxine marine αO-GeXIVA. Grâce à une optimisation structurale par étapes ─ des prototypes cycliques contraints aux dérivés lipidés ─ C4-VG7 a été identifié comme un candidat de premier plan ayant une activité puissante et à large spectre contre les agents pathogènes MDR ESKAPE, y compris des isolats cliniques (MIC ≈1 μM). Mécaniquement, C4-VG7 exhibe une action bactéricide multimodale : la dépolarisation membranaire médiée par la queue C4 est conforme à une disruption précoce de la membrane suivie d'une association de l'ADN intracellulaire et d'un stress oxydatif. Dans des modèles murins d'infections par MRSA et Acinetobacter baumannii (peau et péritonite), C4-VG7 a atteint une efficacité comparable à celle de la polymyxine B avec une hépatonéphrotoxicité considérablement réduite. Ainsi, C4-VG7 représente un candidat viable sur le plan systémique et bien toléré pour lutter contre les infections MDR ESKAPE.
Zhang et al. (Jeudi,) ont étudié cette question.