L'inhibiteur de kinase p21-activée par petites molécules PF-3758309 est un puissant inhibiteur de la signalisation oncogénique et de la croissance tumorale

Malgré des preuves abondantes que l'activation aberrante de la famille de GTPase Rho contribue à la plupart des étapes de l'initiation et de la progression du cancer, il existe un manque d'inhibiteurs de leurs effecteurs (par exemple, les kinases activées par p21). Grâce à un criblage à haut débit et à une conception basée sur la structure, nous identifions PF-3758309, un puissant inhibiteur compétitif de l'ATP de PAK4 (K(d) = 2,7 nM). Dans les cellules, PF-3758309 inhibe la phosphorylation du substrat PAK4 GEF-H1 (IC(50) = 1,3 nM) et la croissance indépendante de l'ancrage d'un panel de lignées cellulaires tumorales (IC(50) = 4,7 +/- 3 nM). Les fondements moléculaires des effets biologiques de PF-3758309 ont été caractérisés en utilisant une intégration de technologies traditionnelles et émergentes. La caractérisation cristallographique du complexe PF-3758309/PAK4 a défini les déterminants de la puissance et de la sélectivité des kinases. L'analyse cellulaire globale à contenu élevé confirme que PF-3758309 module des nœuds de signalisation dépendants de PAK4 connus et identifie des liens inattendus avec d'autres voies (par exemple, p53). Dans des modèles tumoraux, PF-3758309 inhibe les voies dépendantes de PAK4 dans des études protéomiques et régule les activités fonctionnelles liées à la prolifération cellulaire et à la survie. PF-3758309 bloque la croissance de plusieurs xénogreffes tumorales humaines, avec une valeur EC(50) plasmique de 0,4 nM dans le modèle le plus sensible. Cette étude définit les voies liées à PAK4, fournit un soutien supplémentaire pour PAK4 en tant que cible thérapeutique avec une combinaison unique de fonctions (apoptotique, cytosquelettique, cycle cellulaire) et identifie un puissant inhibiteur de PAK à petites molécules, disponible par voie orale, avec une promesse significative pour le traitement des cancers humains.