Une évaluation critique du modélisation moléculaire comparative des structures tertiaires des protéines*

Malgré l'augmentation considérable du rythme auquel les structures des protéines sont déterminées, il subsiste un énorme écart entre le nombre de séquences dérivées de l'ADN connues et le nombre de structures tridimensionnelles. Afin d'éclairer les fonctions biologiques des molécules, les chercheurs ont souvent recours à la modélisation moléculaire comparative. Des travaux antérieurs ont montré que lorsque l'alignement des séquences est erroné, le modèle comparatif est garanti d'être incorrect. De plus, les boucles, les sites d'insertion et de suppression dans les familles de protéines homologues, sont extrêmement difficiles à modéliser. Ainsi, de nombreux problèmes actuels dans la modélisation moléculaire comparative sont des versions mineures du problème mondial du repliement des protéines. Afin d'évaluer objectivement l'état actuel de la modélisation moléculaire comparative, 13 groupes ont soumis des prédictions à l'aveugle de sept protéines différentes dont la structure tertiaire n'était pas divulguée. Cette évaluation montre que lorsque l'identité de séquence entre la cible et la structure modèle est élevée (> 70 %), la modélisation moléculaire comparative est très réussie. En revanche, les techniques de modélisation automatisées et les méthodes sophistiquées de minimisation d'énergie ne parviennent pas à améliorer les structures initiales lorsque l'identité de séquence est faible (environ 30 %). D'après ces résultats, il semble que les insertions et les suppressions demeurent des problèmes majeurs. Déduire avec succès l'alignement de séquence correct lorsque la similarité locale est faible reste encore difficile. Nous suggérons quelques tests minimaux des coordonnées soumises qui devraient être requis des auteurs avant que les articles sur la modélisation moléculaire comparative soient acceptés pour publication dans des revues.