Absorption orale variable de la cyclosporine

La variabilité inter- et intra-patients de la pharmacocinétique de la cyclosporine (CsA) obscurcit la relation entre l'issue thérapeutique et la dose administrée, entravant ainsi le développement d'algorithmes sécurisés pour la thérapie par CsA. Dans une tentative de comprendre ces variabilités, nous avons précédemment réalisé des profils pharmacocinétiques en série sur 160 receveurs de greffe rénale pendant les 3 premiers mois post-greffe. L'exposition au médicament a été estimée par la concentration moyenne de CsA (Cav), qui a été définie comme une expression corrigée dans le temps (tau, heures) de la surface sous la courbe concentration-temps (AUC), c'est-à-dire Cav = (AUC/tau). Des valeurs faibles de Cav étaient corrélées avec une augmentation des épisodes de rejet aigu et un taux de perte de greffe rénale à 1 an. La présente étude examine les résultats de la profilage pharmacocinétique en série d'une cohorte de 204 patients traités pendant jusqu'à 5 ans avec des doses de CsA sélectionnées pour atteindre des valeurs cibles de Cav. Des analyses multivariées ont corrélé des facteurs démographiques, des valeurs de laboratoire, des paramètres cliniques et des paramètres pharmacocinétiques de la CsA avec la survenue de rejet chronique. Les facteurs prédisposant au rejet chronique comprenaient un épisode de rejet aigu précédent, une nécrose tubulaire aiguë initiale, une pression artérielle diastolique supérieure à 85 mmHg, et la race afro-américaine. Une fois les modèles de régression ajustés pour tenir compte de l'impact de ces facteurs, nous avons examiné l'association entre l'incidence de rejet chronique et les paramètres pharmacocinétiques individuels, y compris les valeurs moyennes des concentrations minimales absolues et corrigées par la dose, des pics, et des concentrations Cav, ainsi que le coefficient de variation en pourcentage de chacune de ces valeurs. Les courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur ont documenté que 27 % du risque total pour la survenue de rejet chronique était attribuable à un coefficient de variation supérieur à 20 % de la Cav corrigée par la dose, à savoir, AUC/(tau.mg). Cette étude suggère que la biodisponibilité orale variable de la CsA représente un facteur de risque biopharmaceutique pour la survenue de rejet chronique.