La recombinaison intra-hôte du SARS-CoV-2 favorise les interactions épistatiques des spicules et l'adaptation dépendante de la température

Résumé Les infections prolongées chez les personnes immunodéprimées sont associées à l'accumulation de combinaisons inattendues de mutations, comme l'illustre la variante Omicron. Ici, nous montrons que l'évolution intra-hôte durant une infection chronique au SARS-CoV-2 à l'ère pré-Omicron était associée à des mutations qui modulent l'évasion des anticorps, l'efficacité d'entrée dans les cellules, le traitement des spicules et la fusogénicité. Les mutations N-terminales individuelles S13I et W64G ont eu des impacts délétères sur la clivage S1/S2, la formation de syncytia et l'entrée des cellules mais ont été combinées lors d'un événement de recombinaison avec P330S pour restaurer la fonction. Les mutants uniques n'ont jamais été détectés individuellement dans les échantillons respiratoires, mais ont permis une évasion dépendante de la température des anticorps neutralisants et ont modifié la dépendance à la fusion membranaire médiée par TMPRSS2, expliquant possiblement leur sélection transitoire. Les simulations de dynamique moléculaire ont révélé que W64G induit une déstabilisation locale du domaine N-terminal avec des effets distaux au niveau de la boucle de clivage S1/S2, reliant la perturbation structurelle à des défauts fonctionnels et à l'évasion immunitaire. Ensemble, ces résultats démontrent comment la recombinaison intra-hôte contribue à l'adaptation virale.