Conceptions d'études pour la détermination de la posologie

Les études de détermination de la posologie pré-commerciales d'un médicament sont réalisées pour établir une posologie initiale raisonnable. Selon la procédure actuelle sanctionnée par la Food and Drug Administration, chaque patient reçoit l'une des plusieurs doses possibles, y compris un placebo, après une période d'initiation au placebo. L'analyse des données est basée sur un modèle dans lequel la réponse moyenne à chaque dose est indépendante de l'ampleur de la dose. La posologie initiale est la plus faible dose testée qui a une réponse statistiquement significativement supérieure à la réponse après administration du placebo. Nous suggérons que l'approche conceptuelle actuelle concernant la conception et l'analyse standard des études de détermination de la posologie soit modifiée. Nous pensons qu'il faut commencer par un modèle paramétrique pour des courbes dose-réponse spécifiques aux patients. La connaissance de la distribution de ces courbes dans une population constitue une base pour le choix d'une posologie initiale (par exemple, la dose qui atteint une réponse donnée dans une fraction donnée de patients) et, après observation de la réponse à une posologie initiale, pour le choix d'une dose incrémentale pour un patient spécifique (par le biais de la règle de Bayes). Le design actuel à doses parallèles ne peut fournir que des informations limitées sur la distribution des courbes dose-réponse, des estimations biaisées de la courbe typique et peu d'informations sur la variabilité inter-patients. Les études croisées fournissent de meilleures informations. Dans les études où un modèle de dose-réponse spécifique aux patients paramétrique est utilisé, un design d'escalade de dose fournit autant d'informations qu'un design croisé, et il présente des avantages éthiques qui permettent d'étudier un groupe de patients et un cadre clinique plus représentatifs.