Inhibition de la signalisation par les récepteurs de l'interleukine 1/récepteurs de type Toll par la forme courte alternative de MyD88 est due à son incapacité à recruter IRAK-4

Les récepteurs de type Toll (TLRs) et les membres de la famille des récepteurs de l'interleukine 1 pro-inflammatoire (IL-1R) dépendent de la présence de MyD88 pour une transduction du signal efficace. La nature bipartite de MyD88 (domaine de mort DD N-terminal et domaine TIR de récepteur TLR/IL-1 C-terminal) lui permet de lier le domaine TIR de l'IL-1R/TLR avec le DD de la kinase Ser/Thr appelée kinase associée au récepteur IL-1 (IRAK)-1. Cela déclenche la phosphorylation d'IRAK-1 et, à son tour, l'activation de multiples cascades de signalisation telles que l'activation du facteur de transcription facteur nucléaire (NF)-kappaB. En revanche, l'expression de MyD88 court (MyD88s), une forme alternativement épissée de MyD88 qui ne manque que le court domaine intermédiaire séparant les domaines DD et TIR, entraîne un arrêt de l'activation de NF-kappaB induite par l'IL-1/lipopolysaccharide. Ici, nous fournissons l'explication moléculaire de cette différence. MyD88 mais pas MyD88s interagit fortement avec IRAK-4, une kinase nouvellement identifiée essentielle pour la signalisation IL-1R/TLR. En présence de MyD88s, IRAK-1 n'est pas phosphorylé et n'active donc pas NF-kappaB ni n'est ubiquitiné. Ainsi, MyD88s agit comme un régulateur négatif des signaux déclenchés par IL-1R/TLR/MyD88, entraînant une régulation négative contrôlée transcriptionnellement des réponses immunitaires innées.